公元5年——12年 立宣帝玄孙孙婴为皇太子，王莽摄政。王莽即天子位，国号新。托古改制，改官名、地名、爵名、币制，改天下田为“王田”，奴婢为私属，恢复井田制。
公元5年，年仅14岁的小皇帝病死了。
据《资治通鉴》记载，汉平帝是王莽毒死的。因为汉平帝怨恨王莽阻止他母子相见并且杀了卫氏满门，曾经口出怨言。王莽担心小皇帝长大了会对他不利，因此在酒中下毒谋杀了汉平帝。
汉平帝喝了毒酒肚疼难忍肝肠寸断，折腾了几天才死。期间王莽率群臣祈祷上天保佑皇帝，甚至写下祝词愿以身相替。
按此说法，王莽杀了人还装蒜，太过虚伪，不禁令人怀疑之前所作所为是否也都是为了博名声。
但是有人对此说法深表怀疑，认为不可能。做了一辈子受人敬仰的圣人，怎么就“登愣”一下就变成恶人，中间一点过度一点铺垫没有。即使要杀也选个有点科技含量杀法。喝他的酒死了，他怎么脱得了干系？汉平帝折腾了几天才死，怎么可能不指证凶手？弑君可是十恶不赦诛灭九族的大罪，身败名裂。但从之后王莽仍然受臣民崇拜的情景看，他谋杀皇帝的可能性不大。
《汉书》就没提毒杀一节，