后随蜀汉丞相诸葛亮北伐曹魏，并与魏延在阳溪大破魏将郭淮、费曜，升任左将军，进封高阳乡侯。诸葛亮逝世后，任汉中都督，升任车骑将军、雍州刺史、假节，又进封济阳侯。
建兴十五年（237年）去世。
吴懿为人高亢强劲，又因其妹吴氏穆皇后的身份，是当时蜀汉的重要将领。
吴懿是兖州陈留郡人，叔父吴匡是东汉大将军何进的属官。
刘焉迁任益州牧，吴懿因其父亲与刘焉交情很好，因而带着全家随刘焉入蜀。后刘焉心怀自立为帝的想法，善于面相的人又说吴懿妹妹吴氏日后将有极尊贵的地位，于是让跟随自己入蜀的儿子刘瑁迎娶了吴氏。
建安十七年（212年），刘备率众进攻刘璋，占据广汉郡的涪城。建安十八年（213年），刘璋派遣时任中郎将的吴懿与刘璋手下将领张任、刘璝、冷苞、邓贤等率兵在涪县一带与刘备军交战，但皆被刘备击败，诸军退守绵竹。吴懿率军向刘备投降，受任为讨逆将军。
建安十九年（214年）夏，刘备平定益州，拜吴懿为护军，并迎娶吴懿当时身为寡妇的妹妹吴氏为夫人。
章武元年（221年），刘备称帝，建立蜀汉，吴懿升任关中都